(10-10-08 – Agencia CyTA-Instituto Leloir. Por Claudia Mazzeo) – En el contexto del IX Congreso Argentino de Virología realizado en Buenos Aires, la Agencia CyTA-Instituto Leloir entrevistó a uno de los principales científicos invitados, el argentino Raúl Andino, quien dirige en la actualidad el Departamento de Microbiología e Inmunología, de la escuela de Medicina de la Universidad de California en San Francisco, en los Estados Unidos. El entrevistado resumió los avances experimentados por la virología en la actualidad, explicó por qué su enfoque de la virología actual es considerado revolucionario y se refirió a los desafíos que se plantea en su laboratorio para el futuro inmediato.

– Andino, ¿cuánto hace que se fue de la Argentina?

Seguí la licenciatura en biología y me doctoré en química en la UBA. Empecé a trabajar en el hoy Instituto Leloir, en el laboratorio del doctor Héctor Torres; después él formó el INGEBI y terminé mi doctorado allí. En octubre de 1986 me fui al MIT, al laboratorio de David Baltimore, que en ese momento era el director del Whitehead Institute [N. de r.: Baltmore recibió el Nobel de fisiología y medicina en 1975, por haber descubierto la enzima transcriptasa inversa que es la responsable de la multiplicación de retrovirus como el VIH].

En la Argentina había trabajado en aftosa; dimos los primeros pasos para establecer su biología molecular, el clonado y la secuenciación, usando como modelo ese virus, importante para la economía de nuestro país.

– ¿Qué quería investigar?

En realidad cuando uno termina la tesis no sabe bien que quiere hacer. Tuve la oportunidad de trabajar con el doctor Baltimore en polio; recibí una beca del Conicet para ir allá y me quedé 6 años en su laboratorio. Después llegó un ofrecimiento de quedarme en la Universidad de California en San Francisco, y decidí ir a la Escuela de Medicina, en el Departamento de Microbiología e Inmunología. Llegué en diciembre de 1992 y ahí tengo actualmente mi laboratorio.

– ¿Ahi cambió de tema de estudio?

Relativamente. Uno siempre da vueltas alrededor de los mismos temas. Usamos polio como modelo para estudiar a los virus de ARN (ver recuadro) porque es un sistema bastante simple, se sabe mucho de él y cuanto más se sabe, más preguntas se generan. Y en polio tenemos una vacuna que anda muy bien, no es un problema muy grave aunque ahora está cada vez más presente en los medios de comunicación porque la erradicación de la polio está muy en boga y están tratando de lograrla.

Trabajé también mucho tiempo en una vacuna de VIH contra el sida, y fracasamos.

– ¿Qué falló? ¿Fue la hipótesis?

Fallaron varias cosas. El problema es muy grande, muy difícil; aún no sabemos lo suficiente. De todos modos nuestro sistema fue uno de los más exitosos dentro de todos los sistemas animales empleados. Nosotros usábamos el virus del sida del mono para poder estudiar el del hombre. Y logramos protegerlo contra descargas intravaginales, en modelos de transmisión heterosexual. Nuestro sistema producía lo que se llama inmunidad en mucosa, una barrera inmunológica en la puerta de entrada del virus. El sistema anduvo bien pero nos fue muy difícil conseguir la plata para poder extrapolarlo a los seres humanos. No recibimos el apoyo.

-¿Entonces falló el soporte económico?

Si, pero en una mirada en retrospectiva, no se si en humanos hubiera funcionado. El virus es muy variable y no estoy seguro de hubiéramos podido obtener buenos resultados. Pero al día de hoy nuestros experimentos en monos siguen siendo los mejores en su tipo.

-¿Sería una buena punta para seguir investigando en el futuro?

Se podría seguir. En realidad lo que pasa es que me quedé muy dolorido porque es muy difícil hacer ciencia básica y aparte, transferencia de tecnología. No lo puede hacer una sola persona. Y yo estoy entrenado para hacer ciencia básica.

-Al igual que en la Argentina, en los Estados Unidos, más precisamente en la Universidad de California, ¿los investigadores deben hacer ciencia básica y transferencia de tecnología?

No, no tienen que hacer ambas cosas. Estoy rotundamente en contra de eso. Pero si es necesario contar con gente con vocación de hacer la tarea de transferencia. Inteligentes, con conocimiento, con sentido común, con buen diálogo con los investigadores; sólo se puede hacer de esta manera. En la Universidad de California están tratando avanzar en ese sentido, pero en ese momento no fue fácil.

-Se dice que usted tiene una mirada considerada revolucionaria acerca de los virus, y que estudia factores comunes a las poblaciones virales. ¿Podrías explicarlo?

Al producirse una infección el virus que entra en el organismo no permanece invariable sino que sufre un proceso evolutivo. Si uno se infecta con un virus de ARN, después de uno o dos días la población viral presente en el cuerpo es distinta a la original y produce, o no, enfermedad entre otras cosas en función de la evolución del virus. Al multiplicarse dentro del organismo, los virus de ARN cambian, dando lugar a una población integrada por individuos diferentes entre sí. Dos de los virus de esa población pueden por ejemplo entrar a una misma célula e intercambiar información. Entonces las reglas que rigen la evolución de esa población son distintas a las aplicadas para explicar sistemas o virus de ADN que no cambian significativamente al multiplicarse.

-¿Cual sería entonces el nuevo enfoque?

Estudiar a la población de virus en su conjunto y no a cada virus en forma individual para entender de ese modo los procesos evolutivos y sus consecuencias en el organismo afectado.

En nuestro laboratorio estudiamos las bases moleculares de la evolución de los virus de ARN relacionados con enfermedades. Encontramos cosas interesante, inesperadas, que antes no habían sido tomadas en consideración porque la gente que trabaja en evolución lo hace con sistemas de DNA, que como dijimos cambian más lentamente. En tal sentido, no caben dudas de que las bases que regulan la evolución de virus de ARN son distintas a las que Charles Darwin expuso a fin del siglo IXX.

-En su conferencia habló de interferencia por ARN (ver recuadro “El poder de silenciar un gen…”). Dijo que es uno de los descubrimientos más importante de los últimos 30 años. ¿Por qué?

Estamos muy interesado en cómo los virus interaccionan con el huésped, y por supuesto una de las interacciones más importantes es la interacción con el sistema de defensa del organismo afectado. Yo estoy fascinado con la idea de la interferencia por ARN (iARN). Su hallazgo ha sido revolucionario; conceptualmente nos los perdimos todos, hasta que alguien (Andrew Fire) hizo el experimento correcto y descubrió que el iARN puede tener ese poder regulatorio que afecta todas las áreas de la biología. Está claro que es el sistema inmune de plantas e insectos es un sistema basado en ácidos nucleicos que contrasta con el sistema inmune de los humanos, centrado en proteínas.

Con mi formación en química, en biología molecular, me parece fascinante estudiar la iARN y me creé un pequeño nicho investigando su aspecto antiviral. Es un proyecto casi independiente del otro centrado en la evolución, pero tiene puntos de contacto. Estamos empezando a hacer estudios de evolución en virus de insectos porque ahora podemos tener un individuo como la mosca de la fruta, que es defectuosa en diferentes ramas del sistema inmune, y preguntarnos que sucede cuando le eliminás el sistema de defensa basado en iARN.

-Ese conocimiento, ¿podría dar sus equivalencias en el sistema inmune de las porteínas?

No lo puedo predecir realmente. Y eso es el aspecto más agradable de hacer ciencia básica. Uno empieza un experimento sin saber cuál es el resultado. Uno parte de una hipótesis, pero en general, la realidad supera esa hipótesis. Empleamos a la mosca como modelo porque se trata de un buen sistema experimental. Podés tener 100 mosquitas y todas mutadas, que con ratones no se puede hacer (por supuesto que con humanos menos) ¿Cuál va a ser la implicancia para los seres humanos? Es muy difícil predecirlo. Pero creo que van a haber reglas comunes entre el sistema de defensa de estos organismos tan diferentes entre sí, como son la mosca y el hombre. Y la pregunta es entonces, ¿cuáles son las reglas comunes a ambos?

-¿Cuál es la pregunta clave que busca responder en su laboratorio en este momento?

Bueno, mi pregunta clave y tal vez la que tiene la implicación práctica más inmediata es, si uno altera la capacidad evolutiva de un virus, ¿puede ser esta una forma racional de desarrollar nuevas vacunas?

La vacuna de polio, se desarrolló hace 60 años y nadie tiene idea cuál es la base molecular de la atenuación. ¿Por qué es una buena vacuna? ¿Cómo es que no causa enfermedad pero inmuniza? Nadie lo sabe.

-¿Salió de casualidad?

De casualidad. Es totalmente empírica; pura cocina. Práctica, error y suerte. Sabin la creó pero nadie entiende las bases. Entonces estamos estudiando las bases de su atenuación con la idea de que al aprender más sobre esa vacuna uno pueda desarrollar entonces otra contra el virus del dengue, o contra el virus del Nilo Occidental, o contra incluso el VIH. Estaré entonces volviendo a la vacuna contra el VIH, pero por otra puerta, por otro ángulo distinto.

El poder de silenciar un gen y la interferencia por ARN

POR ANDREA GAMARNIK(*)

¿Qué es el ARN? El ácido ribonucleico o ARN es la molécula que dirige las etapas intermedias de la producción de proteínas en una célula. La información genética para la producción de proteínas se encuentra en moléculas de ácido desoxirribonucleico o ADN. Pero el ADN no puede actuar solo, se vale de la producción de ARN que a su vez es traducido en proteínas, moléculas indispensables para el funcionamiento y el desarrollo de toda célula. A diferencia de esto, en ciertos virus, el material genético se encuentra en moléculas de ARN y la información fluye directamente del ARN a las proteínas, sin participación del ADN. Además de llevar el mensaje para la producción de proteínas, hay moléculas de ARN que cumplen otras funciones en las células. Entre ellas se encuentran las que participan en el mecanismo de interferencia.

La interferencia por ARN (iARN) es un proceso biológico que revolucionó el conocimiento científico de los últimos años. Ni se sospechaba su existencia. Los primeros indicios se encontraron en plantas, luego se observaron en insectos y más recientemente en humanos. La iARN regula procesos naturales de desarrollo y diferenciación celular, o procesos patológicos como el cáncer o la defensa frente a ciertos virus.

Pero, ¿qué es realmente la iARN? Se trata de un proceso por el cual se pueden silenciar o apagar ciertos genes. Su campo de acción es tan amplio que sería valido decir que es un mecanismo a través del cual las células de distintos organismos pueden controlar su propio funcionamiento.

¿Que significa silenciar un gen? Las células producen proteínas en forma constante, las que están codificadas en su material genético. En determinados momento de la vida de una célula se producen más cantidad de ciertas proteínas que de otras, y eso es característico de cada célula.

El control sobre qué proteínas se producen y cuándo se producen se encuentra finamente regulado en cada célula, por ejemplo, mediante la transcripción o el pasaje de la información desde el ADN al ARN. Sin embargo hay otros mecanismos de regulación de la expresión génica, siendo justamente la iARN uno de ellos.

Durante la interferencia participan pequeñas moléculas de ARN que pueden controlar la destrucción de otras más grandes, responsables de la producción de proteínas. Son los llamados ARN mensajeros. Por lo tanto, si se destruyen ciertas moléculas de ARN mensajero que son las que llevan el mensaje para que los ribosomas fabriquen proteínas, se dejaran de producir ciertas proteínas y de ese modo se regulará el funcionamiento de la célula.

Es importante destacar que se trata de un proceso sumamente específico. Las pequeñas moléculas de ARN llevan la información para silenciar la fabricación de determinadas proteínas y no otras.

¿Porqué los científicos afirman que el descubrimiento de la iARN revolucionó la biología? Sucede que, además de ser un mecanismo que las células usan para controlar su propio funcionamiento, los ARN pueden emplearse como herramienta de laboratorio para silenciar ciertos genes, en forma artificial, y estudiar así la función de proteínas aún desconocidas. Más aún, la iARN puede actuar como mecanismo de defensa contra agentes patógenos como los virus.

Es un hecho que podríamos aprender de ese mecanismo que tiene la célula para aplicarlo luego ese conocimiento a la construcción de herramienta biotecnológica de utilidad en medicina, con fines terapéuticos, o para proteger cultivos o animales de alto valor económico.

El descubrimiento de la iARN ha causado tal revolución en distintos aspectos de la biología moderna, que su descubrimiento les valió el premio Nobel de medicina 2006 a los doctores Andrew Fire y Craig Melo.

(*) La doctora Andrea Gamarnik dirige el Laboratorio de Virología Molecular de la Fundación Instituto Leloir.