Investigadores argentinos descubrieron que una proteína relacionada con el virus del papiloma humano tiene una actividad bioquímica, hasta ahora desconocida, que le permite adherirse e inmovilizar a diferentes proteínas, generando múltiples formas de disparar el cáncer de cuello uterino. El hallazgo, que tiene además implicancias en otros tipos de cánceres causados por virus, fue publicado por la revista científica Biochemistry y ha sido distinguido como trabajo clave durante «Eurogyn 2006», sexto congreso internacional sobre «Infección por HPV y Prevención Mundial del Cáncer Cervical» que se llevó a cabo en París a fines de abril pasado.

(19/05/06 – CyTA – Instituto Leloir. Por Claudia Mazzeo) – El virus del papiloma humano (HPV, de acuerdo con sus siglas en inglés) es el agente responsable del cáncer de cuello de útero, segunda forma de cáncer más frecuente entre las mujeres, después del cáncer de mama, y con una prevalencia anual en la Argentina de 32 nuevos casos, por cada 100 mil. Existen numerosas cepas de este virus –que es de transmisión sexual y puede ser detectado a través de un examen ginecológico de Papanicolau–, siendo los subtipos HPV-16 y 18 los que con mayor frecuencia originan la enfermedad.

Hasta ahora se sabía que cuando las cepas de alto riesgo del virus infectan las células del cuello uterino generan proteínas que se incorporan al ADN de las células, entre ellas la E7. Integrado a la célula, el virus produce numerosas copias de la proteína E7 que se unen a la proteína retinoblastoma (pRb) y la degradan. La pRb tiene una función supresora de tumores y al quedar bloqueada por la acción de la E7 las células pierden el control de su ciclo y comienzan a transformarse.

“Nos llamó la atención ver en la literatura que día a día se iban describiendo nuevas proteínas que aparecían como blancos de acción para la E7; la lista era demasiado larga como para que resultaran blancos de acción específicos”, explica el doctor Gonzalo de Prat Gay, a cargo del Laboratorio de Estructura-Función e Ingeniería de Proteínas del Instituto Leloir.

En estudios realizados con la cepa viral más significativa desde el punto de vista estadístico, la HPV-16, el grupo que lidera Prat Gay descubrió que la oncoproteína E7 desplega una actividad bioquímica, cuya comprensión permite entender por qué tiene la capacidad de incidir en tantas proteínas a la vez.

“Demostramos que la E7 actúa como “chaperona” de otras proteínas, es decir, las acompaña y las asiste durante el proceso de plegamiento, o las une entre sí y las mantiene en un determinado estado conformacional”, explica Prat Gay, investigador del Conicet y autor del trabajo, junto con Leonardo Alonso, Clara Smal, María García Alai, Lucía Chemes y Marcelo Salame, todos del mismo laboratorio del Leloir.

Las proteínas están compuestas por cadenas de péptidos (producto de la combinación de dos o más aminoácidos) que para poder desempeñar su función biológica deben plegarse de una determinada manera, adoptando una formar tridimensional estable. Cuando una proteína pierde su estructura tridimensional nativa, pierde también su función.

El doctor Prat Gay explica que, al asistir a las proteínas en su plegamiento, la E7 puede adherirse a ellas e inmovilizarlas; si se trata de una proteína que no desempeña una función vital, es probable que su acción pase inadvertida. Pero si en cambio es una pieza clave en el control del ciclo celular –como sucede con pRb–, las células sufren un proceso de transformación importante, que con el tiempo se transforma en cáncer.

“La E7 es como un elefante en un bazar. En cantidades suficientes puede pegarse a muchas proteínas, produciendo en la célula un verdadero descalabro, esto es, la pérdida de control de diferentes funciones”, explica el investigador.

El descubrimiento tiene implicancias en otros tipos de cánceres generados por virus (como el SV40 y los adenovirus), que presentan oncoproteínas con funciones similares a la E7 del HPV. Incluso en virus como el HTLV-1, agente causal de ciertos tipos de leucemias, donde sus oncoproteínas actuan \”destruyendo\” al supresor tumoral pRb y generando la pérdida del control de la división celular.

¿Cuán importante resulta este hallazgo en relación con la problemática del HPV?

Para Prat Gay se trata de algo elemental. “Creo que en este y otros trabajos que venimos publicando desde que empezamos a estudiar al HPV, 12 años atrás, lo importante es destacar la importancia del desarrollo del conocimiento, que se construye ubicando ladrillo sobre ladrillo, y nunca es obra de una sola persona”, subraya el investigador.

Por su parte el doctor Silvio Tatti, responsable desde hace 10 años del servicio Patología Cervical del Hospital de Clínicas José de San Martín (centro de referencia de la Organización Mundial de la Salud, en lesiones preinvasoras del tracto genital inferior) señala que «el trabajo de Prat Gay y su grupo es muy superior a lo publicado hasta la fecha en el plano internacional. Los autores tuvieron una visión diferente de la que se sostenía hasta ahora, y vieron que una proteína puede desempeñar varias funciones al mismo tiempo. Además, lo demostraron con «know how» y tecnología que ellos mismos desarrollaron, en el país. Debemos tener presente que se trata de una proteína muy chica, en la que resulta muy complicado poder identificar múltiples funciones», enfatiza Tatti.

“Alguien podría pensar –continúa el especialista–que se trata de la descripción de un mecanismo básico. A mi modo de ver, si conocemos la función de una proteína podemos pensar en diferentes estrategias para contrarrestarla. Porque, ¿qué hace esta proteína? Genera alteraciones celulares que van a llevar a la mujer, en un tiempo razonable, a tener un cáncer cervical. Si por cualquier método puedo bloquear su función en los diferentes estadios, puedo pensar en prevenir el cáncer, darle tratamiento a las lesiones precursoras del cáncer, y eventualmente frente al cáncer puedo desarrollar una terapéutica que mejore los resultados que hoy tenemos, donde no se curan más del 50% de todas las enfermas”, dice Tatti, que también es titular de la cátedra de Ginecología en el Hospital de Clínicas.

“Desde el punto de vista bioquímico, las proteínas y las enzimas de los virus son muy parecidas a las de las células. Por eso es tan difícil desarrollar compuestos que sean tóxicos para los virus y no dañen a las células”, expresa Prat Gay, y concluye: “No hay manera posible de diseñar antivirales nuevos y efectivos si no se comprenden los mecanismos de funcionamiento del virus, de modo de poder plantear finamente las diferencias entre éste y la célula huésped”.