Publicado en el Biophysical Journal, un estudio del laboratorio liderado por el investigador superior del CONICET Gonzalo de Prat Gay en la Fundación Instituto Leloir revela el mecanismo por el cual una proteína clave para evitar la proliferación de tumores pierde su función protectora y comienza a formar agregados tóxicos, de forma similar a las proteínas amiloides que se observan en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson. El hallazgo puede tener múltiples implicancias terapéuticas y de diagnóstico.

(Agencia CyTA-Leloir).- Conocido como el “guardián del genoma”, p53 es un gen supresor de tumores, ya que da origen a una proteína que controla la división celular y que, ante lesiones en el ADN (producidas por agentes como rayos UV o compuestos químicos del cigarrillo), puede hacer que la célula se autodestruya para evitar su proliferación de forma descontrolada. Pero en el 50% de todos los cánceres p53 está mutado y produce proteínas en la que esa función protectora está inactiva; incluso, cierto tipo de mutaciones contribuyen a que, además, empiecen a acumularse y se formen depósitos de proteínas anómalas (“amiloides”) que promueven la generación de tumores.

Ahora, el grupo que lidera en la Fundación Instituto Leloir (FIL) el investigador superior del CONICET Gonzalo de Prat Gay determinó el mecanismo por el cual p53 forma estos amiloides, y comprobó que es sorprendentemente similar a lo que ocurre en el cerebro en enfermedades como el Alzheimer y el Parkinson. Lo hace a través de los llamados “condensados biomoleculares”, un concepto revolucionario dentro de la biología y que define a ciertas estructuras efímeras y relevantes en el interior de las células, reminiscentes de las gotas que se forman en una vinagreta, donde dos líquidos de distintas propiedades conviven sin mezclarse.

“Esta investigación no sólo profundiza nuestro conocimiento sobre el cáncer asociado al p53, sino que además contribuye a la comprensión del mecanismo general de la formación de condensados biomoleculares, un proceso descubierto en los últimos años que participa en una gran cantidad de reacciones químicas de la función celular normal, pero también en patologías neurodegenerativas, virales y oncológicas”, explicó Prat Gay a la Agencia CyTA-Leloir.

El nuevo estudio, realizado en el Laboratorio de Estructura-Función e Ingeniería de Proteínas de la FIL que dirige Prat Gay, fue publicado en el Biophysical Journal, del grupo de revistas de la editorial Cell, y tiene a la investigadora del CONICET Silvia Borkosky como autora principal.

Según descubrió el equipo de investigación, la llamada agregación amiloide por condensación puede conducir a p53 a la transformación de células normales en células cancerosas, proceso que también está presente en las patologías neurodegenerativas. “El mecanismo ocurre a través de la formación de pequeñas gotas o condensados que empiezan a acumularse en el interior de las células hasta volverse tóxicos”, dijo Prat Gay.

El hallazgo podría tener múltiples implicancias terapéuticas a futuro, “desde la posibilidad de intervenir farmacológicamente para evitar o revertir la acumulación dañina de p53, hasta el desarrollo de inmunoterapias, donde las formas mutadas de p53 pueden ser reconocidas como extrañas por el propio organismo para que el sistema inmune del paciente ataque a las células portadoras de esa anomalía”, graficó Prat Gay.

También podría servir para el diagnóstico, ya que hay una correlación entre la presencia de estas formas anómalas de p53 y el pronóstico de diversos tipos de cáncer. “Esto, sumado a la capacidad de nuestro grupo de desarrollar anticuerpos monoclonales, permite generar herramientas para detección temprana y seguimiento”, resaltó.

Revolución biológica

En la última década emergió un nuevo paradigma en la biología, según el cual los infinitamente diversos procesos químicos que se producen en el interior de todas las células de todos los organismos biológicos, están compartimentadas en gotas líquidas de distinta naturaleza y complejidad física y química, que carecen de membranas: los condensados biomoleculares. La reconocida revista Scientific American los describió como “misteriosas gotas que se forman en las células y están reescribiendo la historia acerca del funcionamiento de la vida”.

Los condensados suelen estar constituidos por proteínas y ARN, son transitorios y muy sensibles a pequeños cambios en el entorno. Durante años, la biología celular los catalogó como “organelas sin membrana” y se desconocía su naturaleza líquida. Ahora se sabe que tienen un rol fundamental en procesos como la respuesta celular al estrés, la reparación del ADN, el encendido o apagado de genes y la sinapsis neuronal, entre muchos otros procesos. De hecho, en la actualidad existe un flamante campo de terapias de condensados que empezaron a explorar varias startups, señaló Scientific American.

“Creemos que cuando p53 muta se altera el equilibrio de las reacciones químicas en las células, lo que provoca una peligrosa acumulación de estas gotas y agregados proteicos”, aseguró Prat Gay, que ahora buscará comprender cómo ocurre ese proceso a diferentes niveles, tanto en experimentos in vitro como en estudios en células vivas y tejidos cancerosos humanos.

“Al desglosar los pasos que conducen a p53 de su estado normal a uno dañino esperamos identificar los eventos clave en los que se podría intervenir para detener o revertir ese proceso y abrir nuevas posibilidades para la prevención y el tratamiento de diversos tipos de cáncer”, agregó Prat Gay. Pero el proyecto enfrenta desafíos que van más allá del orden técnico: la investigación fue financiada por la Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica y el Instituto Nacional del Cáncer (INC), “dos organismos en proceso de disolución en la actualidad”, lamentó.

 

(de izq. a der.): Gonzalo de Prat Gay, Gabriela Camporeale, Silvina Borkosky (autora principal), Araceli Visentin, Catalina Pirro y Cynthia Zizola, del laboratorio que dirige Prat Gay en la Fundación Instituto Leloir.