En dos trabajos consecutivos publicados en las revistas “Journal of Molecular Biology” y “Viruses”, un grupo de investigadores de la Fundación Instituto Leloir estableció principios bioquímicos a través de los cuales el virus sincicial respiratorio (VSR) forma las llamadas “fábricas virales”, estructuras fundamentales para su replicación. Como se trata de un proceso que comparte con otros virus (sarampión, ébola, SARS-CoV-2), el hallazgo sienta las bases para encarar la búsqueda de nuevos candidatos a fármacos sobre una plataforma que se basa en interrumpir la formación de esas estructuras condensadas en el interior celular.
(Agencia CyTA-Leloir).- Investigadores de la Fundación Instituto Leloir (FIL) desentrañaron el rol de las proteínas de replicación del virus sincicial respiratorio (VSR) en la formación de ciertas estructuras que crean los virus en el interior de las células para autoperpetuarse e infectar, llamadas “fábricas virales”. El hallazgo provee un nuevo flanco terapéutico para el VSR y, potencialmente, otros patógenos virales que usan el mismo mecanismo, como los que causan sarampión, COVID-19 y ébola.
Al igual que gran parte de los virus de ARN, el VSR consta de un puñado de genes que producen las proteínas necesarias para su replicación y el ensamblaje de su partícula. Una vez que infecta una célula, comienza a producirlas y se van acumulando hasta que, en un determinado momento, se condensan en estructuras líquidas que asemejan gotas, las “fábricas virales”, donde se replica su genoma.
“Recién hace menos de 15 años se determinó que las fábricas virales son estructuras de naturaleza líquida y responden al principio químico de separación de fases, un fenómeno similar a lo que ocurre entre dos líquidos que no se mezclan, como las gotas observadas en una vinagreta”, explicó a la Agencia CyTA-Leloir Gonzalo de Prat Gay, jefe del Laboratorio de Estructura-Función e Ingeniería de Proteínas de la FIL y quién lideró la investigación.
En biología, esas estructuras se conocen como “condensados biomoleculares”. “Y constituyen un nuevo paradigma, ya que en la actualidad se sabe que participan en un gran número de procesos biológicos (encendido y apagado de genes, sinapsis, fotosíntesis, replicación de bacterias) y patológicos, en enfermedades neurodegenerativas, infecciosas o cáncer”, añadió el científico.
En un artículo publicado en el Journal of Molecular Biology (JMB), el grupo de la FIL, con el biotecnólogo y becario doctoral Mariano Salgueiro como primer autor, determinó que una de las proteínas clave de la replicación viral, denominada fosfoproteína, es el agente que nuclea la formación de esas estructuras observadas in vitro como gotas, y que interactúa con el resto de las proteínas. Mientras que en otro trabajo que encabezó la bióloga y becaria doctoral Araceli Visentin, en la revista Viruses, se reconstruyó la formación de los condensados en condiciones controladas y se pudo determinar la participación de otra de las proteínas (llamada M2-1), que acelera la maquinaria de síntesis del ARN como modulador de las fábricas virales.
“También se describió cómo esta proteína forma condensados con el ARN, lo que sería un talón de Aquiles para el virus ya que se podría intentar interceptar esa formación como una manera de evitar que se replique”, resaltó Prat Gay. Y agregó: “Las fábricas virales no sólo actúan de reservorio de la actividad replicativa del virus, sino que también son el origen de la formación de cada partícula viral que será vertida al exterior de la célula. Se cree que dichas estructuras ocultan y protegen el ARN de su genoma, el cual las células detectarían y eliminarían si estuviera expuesto a través del mecanismo conocido como inmunidad innata”.
El VRS pertenece a una familia de virus que incluye patógenos humanos severos como sarampión, rabia, ébola, parainfluenza y metapneumovirus, entre otros, y comparte con ellos los mecanismos subyacentes a su ciclo infectivo, particularmente, el de la replicación de su genoma a través de fábricas virales. “Esto sugiere que nuestros hallazgos permiten pensar en la posibilidad de desarrollar antivirales de amplio espectro”, aseguró el científico.
Cuestión de salud pública
El VSR es altamente contagioso y el principal responsable de la bronquiolitis, una infección respiratoria aguda que en las personas sanas ocasiona resfríos comunes, pero que en los bebés menores de un año, en los adultos mayores y en pacientes inmunocomprometidos puede resultar en enfermedad grave. De hecho, es una de las principales causas de mortalidad infantil en todo el mundo.
A mediados de este año, la Argentina transitó un brote importante de bronquiolitis, con un adelantamiento en la aparición de los casos y un 56% de aumento frente al mismo período de 2019 (el año con más casos de los últimos nueve), en gran medida debido al efecto de la pandemia, ya que entre 2020 y 2021 el SARS-CoV-2 predominó sobre el resto de los virus respiratorios y el año pasado hubo una ebullición de varios de ellos. Si bien en las últimas semanas, las notificaciones de VSR comenzaron a bajar, su presencia en un momento en el que convive con el virus de la influenza (gripe) y el que causa COVID-19 genera preocupación sobre lo que los expertos en salud pública bautizaron “tripledemia”, esto es una explosión de casos de estos tres virus que generan síntomas parecidos (fiebre, congestión, tos, dolor de cabeza y de garganta) y que abarrotó hospitales en varios países del hemisferio norte durante el invierno boreal.
“Si bien hay candidatos vacunales en fases clínicas avanzadas, y días atrás se aprobó en los Estados Unidos la primera vacuna para administrar a las madres al final del embarazo para proteger así a los recién nacidos, todavía no hay antivirales específicos contra el VSR de amplia accesibilidad en salud pública. Existen numerosas investigaciones en desarrollo, basadas en métodos tradicionales de búsqueda de nuevos fármacos. Pero el concepto de las fábricas virales como blancos terapéuticos emerge como una nueva plataforma para la exploración no sólo de antivirales sino también en un sinnúmero de patologías no virales”, aseguró Prat Gay.
Para el pediatra e investigador del CONICET Mauricio Caballero, experto local en investigación clínica del VSR, “el desarrollo de nuevas tecnologías terapéuticas basadas en antivirales de espectro amplio o específico es fundamental de cara a la próxima implementación de nuevas vacunas y anticuerpos monoclonales para la prevención primaria de la enfermedad en el mundo”.
El especialista de la Fundación Infant y de la Escuela de Bio y Nanotecnología de la Universidad Nacional de San Martín añadió: “En la actualidad, no existen medidas terapéuticas que reduzcan la estadía hospitalaria y mejoren la evolución clínica de las infecciones pulmonares graves por VSR. En este sentido, es necesario entender los mecanismos moleculares virales de infección celular y evasión de la respuesta inmune para el ulterior desarrollo de compuestos antivirales que mejoren la evolución clínica de la enfermedad. Estos estudios publicados por el grupo liderado por Gonzalo Prat Gay tienen relevancia para la posible traducción a medidas terapéuticas futuras”.
Ya se reportó una prueba de concepto que demostró que es posible afectar los condensados de VSR de manera de obtener un efecto antiviral, pero no se logró transformar el compuesto analizado en una droga. El desafío actual es encarar estrategias y campañas de búsqueda de nuevos candidatos a fármacos sobre una plataforma basada en la interrupción de la formación de las fábricas virales condensadas. “Para esto es necesario un fuerte desarrollo de las áreas de búsqueda de drogas a partir de repositorios de compuestos y, particularmente, de productos naturales provenientes de nuestra biodiversidad. También es clave sumar la participación del sector privado para complementar los nuevos desarrollos que surgen de los laboratorios de investigación en el país”, concluyó Prat Gay.
El equipo del Laboratorio de Estructura-Función e Ingeniería de Proteínas de la FIL que realizó los hallazgos: (de izq. a der.): Alicia Sierra, Ramón Peralta Martínez, Silvina Borkosky, Araceli Visentin, Nicolás Demitroff, Gabriela Camporeale y Gonzalo de Prat Gay.
